ວັກຊີນ mRNA ຂອງ Pfizer ສໍາລັບ COVID ໄດ້ຄອບຄອງຄວາມມັກໃນການໃຊ້ອາຊິດ ribonucleic (RNA) ເປັນເປົ້າຫມາຍການປິ່ນປົວ.ຢ່າງໃດກໍຕາມ, ການກໍາຫນົດເປົ້າຫມາຍ RNA ກັບໂມເລກຸນຂະຫນາດນ້ອຍແມ່ນສິ່ງທ້າທາຍທີ່ສຸດ.

RNA ມີພຽງແຕ່ສີ່ຕົວກໍ່ສ້າງ: adenine (A), cytosine (C), guanine (G), ແລະ uracil (U) ເຊິ່ງທົດແທນ thymine (T) ທີ່ພົບໃນ DNA.ນີ້ເຮັດໃຫ້ການຄັດເລືອກຢາເສບຕິດເປັນອຸປະສັກເກືອບ insurmountable.ໃນທາງກົງກັນຂ້າມ, ມີອາຊິດ amino ທໍາມະຊາດ 22 ທີ່ມີທາດໂປຼຕີນທີ່ແຕ່ງຫນ້າ, ເຊິ່ງອະທິບາຍວ່າເປັນຫຍັງຢາທີ່ມີເປົ້າຫມາຍທາດໂປຼຕີນສ່ວນໃຫຍ່ມີທາງເລືອກທີ່ດີ.

ໂຄງສ້າງແລະຫນ້າທີ່ຂອງ RNA

ເຊັ່ນດຽວກັນກັບທາດໂປຼຕີນ, ໂມເລກຸນ RNA ມີໂຄງສ້າງຂັ້ນສອງແລະຊັ້ນສູງ, ດັ່ງທີ່ສະແດງຢູ່ໃນຮູບຂ້າງລຸ່ມນີ້.ເຖິງແມ່ນວ່າພວກມັນເປັນ macromolecules ລະບົບຕ່ອງໂສ້ດຽວ, ໂຄງສ້າງຂັ້ນສອງຂອງພວກມັນມີຮູບຮ່າງເມື່ອການຈັບຄູ່ພື້ນຖານເຮັດໃຫ້ bulges, loops, ແລະ helices.ຫຼັງຈາກນັ້ນ, ການພັບສາມມິຕິນໍາໄປສູ່ໂຄງສ້າງຂັ້ນສາມຂອງ RNA, ເຊິ່ງເປັນສິ່ງຈໍາເປັນສໍາລັບຄວາມຫມັ້ນຄົງແລະຫນ້າທີ່ຂອງມັນ.

ຮູບທີ 1. ໂຄງສ້າງຂອງ RNA

ມີສາມປະເພດຂອງ RNA:

• Messenger RNA (mRNA)ຖອດຂໍ້ຄວາມພັນທຸກໍາຈາກ DNA ແລະຖືກໂອນເປັນລໍາດັບພື້ນຖານໃສ່ ribosome;ລ
• Ribosomal RNA (rRNA)ເປັນສ່ວນຫນຶ່ງຂອງຈຸລັງສັງເຄາະທາດໂປຼຕີນທີ່ເອີ້ນວ່າ ribosomes, ເຊິ່ງຖືກສົ່ງອອກໄປສູ່ cytoplasm ແລະຊ່ວຍແປຂໍ້ມູນໃນ mRNA ເຂົ້າໄປໃນທາດໂປຼຕີນ;
• ໂອນ RNA (tRNA)ແມ່ນການເຊື່ອມຕໍ່ລະຫວ່າງ mRNA ແລະຕ່ອງໂສ້ອາຊິດ amino ທີ່ປະກອບເປັນທາດໂປຼຕີນ.

ການກໍາຫນົດເປົ້າຫມາຍ RNA ເປັນເປົ້າຫມາຍການປິ່ນປົວແມ່ນຫນ້າສົນໃຈຫຼາຍ.ມັນໄດ້ຖືກພົບເຫັນວ່າມີພຽງແຕ່ 1.5% ຂອງ genome ຂອງພວກເຮົາໃນທີ່ສຸດໄດ້ຖືກແປເປັນທາດໂປຼຕີນ, ໃນຂະນະທີ່ 70% -90% ຖືກຖ່າຍທອດເຂົ້າໄປໃນ RNA.ໂມເລກຸນ RNA ແມ່ນສໍາຄັນທີ່ສຸດສໍາລັບສິ່ງມີຊີວິດທັງຫມົດ.ອີງຕາມ " dogma ສູນກາງ", Francis Crick, ບົດບາດສໍາຄັນທີ່ສຸດຂອງ RNA ແມ່ນການແປຂໍ້ມູນພັນທຸກໍາຈາກ DNA ເຂົ້າໄປໃນທາດໂປຼຕີນ.ນອກຈາກນັ້ນ, ໂມເລກຸນ RNA ຍັງມີຫນ້າທີ່ອື່ນໆ, ລວມທັງ:

• ເຮັດຫນ້າທີ່ເປັນໂມເລກຸນອະແດບເຕີໃນການສັງເຄາະທາດໂປຼຕີນ;ລ
• ຮັບໃຊ້ເປັນຜູ້ສົ່ງຂ່າວລະຫວ່າງ DNA ແລະ ribosome;ລ
• ພວກເຂົາເປັນຜູ້ໃຫ້ບໍລິການຂໍ້ມູນທາງພັນທຸກໍາໃນທຸກຈຸລັງທີ່ມີຊີວິດ;ລ
• ສົ່ງເສີມການເລືອກ ribosomal ຂອງອາຊິດ amino ທີ່ຖືກຕ້ອງ, ເຊິ່ງເປັນສິ່ງຈໍາເປັນສໍາລັບການສັງເຄາະທາດໂປຼຕີນໃຫມ່ໃນ vivo.

ຢາຕ້ານເຊື້ອ

ເຖິງວ່າຈະມີການຄົ້ນພົບໃນຕົ້ນຊຸມປີ 1940, ກົນໄກຂອງການປະຕິບັດຂອງຢາຕ້ານເຊື້ອຈໍານວນຫຼາຍບໍ່ໄດ້ຖືກອະທິບາຍຈົນກ່ວາທ້າຍຊຸມປີ 1980.ມັນພົບເຫັນວ່າອັດຕາສ່ວນຫຼາຍຂອງຢາຕ້ານເຊື້ອປະຕິບັດໂດຍການຜູກມັດກັບ ribosomes ເຊື້ອແບັກທີເຣັຍເພື່ອປ້ອງກັນບໍ່ໃຫ້ພວກມັນສ້າງໂປຣຕີນທີ່ເຫມາະສົມ, ດັ່ງນັ້ນການຂ້າເຊື້ອແບັກທີເຣັຍ.

ຕົວຢ່າງ, ຢາຕ້ານເຊື້ອ aminoglycoside ຜູກມັດກັບ A-site ຂອງ 16S rRNA, ເຊິ່ງເປັນສ່ວນຫນຶ່ງຂອງ 30S ribosome subunit, ແລະຫຼັງຈາກນັ້ນແຊກແຊງການສັງເຄາະທາດໂປຼຕີນເພື່ອແຊກແຊງການຂະຫຍາຍຕົວຂອງເຊື້ອແບັກທີເຣັຍ, ໃນທີ່ສຸດກໍ່ນໍາໄປສູ່ການຕາຍຂອງເຊນ.A-site ຫມາຍເຖິງສະຖານທີ່ aminoacyl, ເຊິ່ງເອີ້ນກັນວ່າສະຖານທີ່ຮັບ tRNA.ການພົວພັນລະອຽດລະຫວ່າງຢາ aminoglycoside, ເຊັ່ນ:ປາໂຣໂມມີຊິນ, ແລະ A-site ຂອງE. coliRNA ແມ່ນສະແດງໃຫ້ເຫັນຂ້າງລຸ່ມນີ້.

ຮູບ 2. ປະຕິສໍາພັນລະຫວ່າງ paromomycin ແລະ A-site ຂອງE. coliRNA

ແຕ່ຫນ້າເສຍດາຍ, ຢາຍັບຍັ້ງ A-site ຈໍານວນຫຼາຍ, ລວມທັງຢາ aminoglycoside, ມີບັນຫາຄວາມປອດໄພເຊັ່ນ: nephrotoxicity, dose-dependent, ແລະ ototoxicity irreversible ສະເພາະ.ສານພິດເຫຼົ່ານີ້ແມ່ນເປັນຜົນມາຈາກການຂາດການຄັດເລືອກໃນຢາ aminoglycoside ສໍາລັບການຮັບຮູ້ RNA ໂມເລກຸນຂະຫນາດນ້ອຍ.

ດັ່ງທີ່ສະແດງຢູ່ໃນຮູບຂ້າງລຸ່ມນີ້: (a) ໂຄງສ້າງຂອງເຊື້ອແບັກທີເຣັຍ, (b) ເຍື່ອຈຸລັງຂອງມະນຸດ, ແລະ (c) mitochondrial A-site ຂອງມະນຸດແມ່ນຄ້າຍຄືກັນຫຼາຍ, ເຮັດໃຫ້ A-site inhibitors ຜູກມັດກັບພວກມັນທັງຫມົດ.

ຮູບ 3. ການຜູກມັດ A-site inhibitor ທີ່ບໍ່ເລືອກ

ຢາຕ້ານເຊື້ອ Tetracycline ຍັງຍັບຍັ້ງ A-site ຂອງ rRNA.ພວກມັນຄັດເລືອກຍັບຍັ້ງການສັງເຄາະທາດໂປຼຕີນຈາກແບັກທີເລຍໂດຍການຜູກມັດກັບພາກພື້ນ helical (H34) ໃນ 30S ຍ່ອຍທີ່ສັບສົນກັບ Mg.²⁺.

ໃນອີກດ້ານຫນຶ່ງ, ຢາຕ້ານເຊື້ອ macrolide ຜູກມັດຢູ່ໃກ້ກັບສະຖານທີ່ອອກ (E-site) ຂອງອຸໂມງ ribosome ເຊື້ອແບັກທີເຣັຍສໍາລັບ peptides nascent (NPET) ແລະສະກັດບາງສ່ວນ, ດັ່ງນັ້ນການຍັບຍັ້ງການສັງເຄາະທາດໂປຼຕີນຈາກແບັກທີເລຍ.ສຸດທ້າຍ, ຢາຕ້ານເຊື້ອ oxazolidinone ເຊັ່ນlinezolid(Zyvox) ຜູກມັດກັບຮອຍແຕກເລິກຢູ່ໃນໜ່ວຍຍ່ອຍ 50S ribosomal ຂອງແບັກທີເຣຍ, ເຊິ່ງຖືກອ້ອມຮອບດ້ວຍ 23S rRNA nucleotides.

Antisense oligonucleotides (ASO)

ຢາຕ້ານອະນຸມູນອິດສະລະແມ່ນໂພລີເມີອາຊິດນິວຄລີອິກທີ່ຖືກດັດແປງທາງເຄມີທີ່ແນໃສ່ RNA.ພວກເຂົາເຈົ້າອີງໃສ່ການຈັບຄູ່ພື້ນຖານ Watson-Crick ເພື່ອຜູກມັດກັບ mRNA ເປົ້າຫມາຍ, ສົ່ງຜົນໃຫ້ gene silencing, steric blockade, ຫຼືການປ່ຽນແປງ splicing.ASOs ສາມາດພົວພັນກັບ pre-RNAs ໃນນິວເຄລຍຂອງເຊນແລະ mRNAs ແກ່ໃນ cytoplasm.ພວກເຂົາສາມາດຕັ້ງເປົ້າໝາຍ exons, introns, ແລະພາກພື້ນທີ່ບໍ່ໄດ້ແປ (UTRs).ມາຮອດປັດຈຸບັນ, ຢາ ASO ຫຼາຍກວ່າໜຶ່ງສິບຊະນິດໄດ້ຮັບການອະນຸມັດຈາກ FDA.

ຮູບ 4. ເຕັກໂນໂລຊີ Antisense

ຢາເສບຕິດທີ່ມີໂມເລກຸນຂະຫນາດນ້ອຍທີ່ແນໃສ່ RNA

ໃນປີ 2015, Novartis ລາຍງານວ່າພວກເຂົາໄດ້ຄົ້ນພົບ SMN2 splicing regulator ເອີ້ນວ່າ Branaplam, ເຊິ່ງເສີມຂະຫຍາຍສະມາຄົມຂອງ U1-pre-mRNA ແລະຊ່ວຍກູ້ຫນູ SMA.

ໃນທາງກົງກັນຂ້າມ, PTC/Roche's Risdiplam (Evrysdi) ໄດ້ຮັບການອະນຸມັດໂດຍ FDA ໃນປີ 2020 ສໍາລັບການປິ່ນປົວ SMA.ເຊັ່ນດຽວກັນກັບ Branaplam, Risdiplam ຍັງເຮັດວຽກໂດຍການຄວບຄຸມການແຍກຕົວຂອງພັນທຸກໍາ SMN2 ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງເພື່ອຜະລິດໂປຣຕີນ SMN ທີ່ເປັນປະໂຫຍດ.

ເຄື່ອງຍ່ອຍສະຫຼາຍ RNA

RBM ຫຍໍ້ມາຈາກ RNA-binding motif protein.ໂດຍພື້ນຖານແລ້ວ, indole sulfonamide ແມ່ນກາວໂມເລກຸນ.ມັນຄັດເລືອກເອົາ RBM39 ໄປຫາ CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase, ສົ່ງເສີມ RBM39 polyubiquitination ແລະການເຊື່ອມໂຊມຂອງທາດໂປຼຕີນ.ການເສື່ອມສະພາບທາງພັນທຸກໍາ ຫຼື ການເຊື່ອມໂຊມຂອງສານ sulfonamide ຂອງ RBM39 ເຮັດໃຫ້ເກີດຄວາມຜິດປົກກະຕິຂອງການເຊື່ອມຂອງ genome ຢ່າງກວ້າງຂວາງ, ໃນທີ່ສຸດກໍ່ນໍາໄປສູ່ການຕາຍຂອງເຊນ.

RNA-PROTACs ຖືກພັດທະນາເພື່ອທໍາລາຍໂປຣຕີນທີ່ຜູກມັດ RNA (RBPs).PROTAC ໃຊ້ຕົວເຊື່ອມຕໍ່ເພື່ອເຊື່ອມຕໍ່ ligand E3 ກັບ RNA ligand, ເຊິ່ງຜູກມັດກັບ RNA ແລະ RBPs.ເນື່ອງຈາກ RBP ມີໂດເມນໂຄງສ້າງທີ່ສາມາດຜູກມັດກັບລໍາດັບ oligonucleotide ສະເພາະ, RNA-PROTAC ໃຊ້ລໍາດັບ oligonucleotide ເປັນ ligand ສໍາລັບທາດໂປຼຕີນຈາກຄວາມສົນໃຈ (POI).ຜົນໄດ້ຮັບສຸດທ້າຍແມ່ນການເຊື່ອມໂຊມຂອງ RBPs.

ບໍ່ດົນມານີ້, ສາດສະດາຈານ Matthew Disney ຈາກສະຖາບັນມະຫາສະໝຸດ Scripps ໄດ້ປະດິດ RNAribonuclease-targeting chimeras (RiboTACs).RiboTAC ເປັນໂມເລກຸນທີ່ເຮັດໜ້າທີ່ເຊື່ອມຕໍ່ກັນ RNase L ligand ແລະ RNA ligand ກັບຕົວເຊື່ອມຕໍ່.ມັນສາມາດທົດແທນ RNase L ຂອງ endogenous ໂດຍສະເພາະກັບເປົ້າຫມາຍ RNA ສະເພາະ, ແລະຫຼັງຈາກນັ້ນສົບຜົນສໍາເລັດການກໍາຈັດ RNA ໂດຍໃຊ້ກົນໄກການທໍາລາຍອາຊິດ nucleic ຈຸລັງ (RNase L).

ໃນຂະນະທີ່ນັກຄົ້ນຄວ້າໄດ້ຮຽນຮູ້ເພີ່ມເຕີມກ່ຽວກັບການພົວພັນລະຫວ່າງໂມເລກຸນຂະຫນາດນ້ອຍແລະເປົ້າຫມາຍ RNA, ຢາເສບຕິດຫຼາຍທີ່ໃຊ້ວິທີການນີ້ຈະເກີດຂື້ນໃນອະນາຄົດ.